新模型确定了不应该一起服用的药物

使用机器学习算法，研究人员可以预测可能干扰药物有效性的相互作用。

任何口服的药物都必须通过消化道。在胃肠道细胞上发现的转运蛋白有助于这一过程，但对于许多药物来说，尚不清楚它们使用哪种转运蛋白来离开消化道。

识别特定药物使用的转运蛋白有助于改善患者的治疗，因为如果两种药物依赖于同一转运蛋白，它们可能会相互干扰，不应该一起开处方。

麻省理工学院、布莱根妇女医院和杜克大学的研究人员现在开发了一种多管齐下的策略来识别不同药物使用的转运蛋白。他们的方法同时利用了组织模型和机器学习算法，已经表明一种常用的抗生素和血液稀释剂会相互干扰。

麻省理工学院机械工程副教授Giovanni Traverso说：“建模吸收的挑战之一是药物受到不同转运蛋白的影响。这项研究的重点是我们如何对这些相互作用进行建模，这可以帮助我们使药物更安全、更有效，并预测到目前为止可能难以预测的潜在毒性。”，布莱根妇女医院的胃肠病学家，也是该研究的资深作者。

了解更多关于哪些转运蛋白有助于药物通过消化道的信息，也可以通过添加赋形剂来增强药物与转运蛋白的相互作用，从而帮助药物开发人员提高新药的吸收能力。

前麻省理工学院博士后石云华和Daniel Reker是这项研究的主要作者，该研究今天发表在《自然生物医学工程》杂志上。

药物运输

先前的研究已经确定了胃肠道中的几种转运蛋白，它们有助于药物通过肠道内壁。最常用的三种是BCRP、MRP2和PgP，它们是新研究的重点。

在这项研究中，Traverso和他的同事采用了他们在2020年开发的组织模型来测量给定药物的吸收能力。这种实验装置基于实验室中生长的猪肠道组织，可用于系统地将组织暴露于不同的药物配方中，并测量它们的吸收情况。

为了研究组织中单个转运蛋白的作用，研究人员使用称为siRNA的短链RNA来降低每个转运蛋白的表达。在组织的每一部分，他们都击倒了不同的转运蛋白组合，这使他们能够研究每种转运蛋白如何与许多不同的药物相互作用。

Traverso说：“毒品可以通过组织穿过几条路，但你不知道是哪条路。我们可以单独关闭这些路，看看如果我们关闭这条路，毒品还能通过吗？如果答案是肯定的，那么它就不用那条路了。”。

研究人员使用该系统测试了23种常用药物，使他们能够识别每种药物使用的转运蛋白。然后，他们根据这些数据以及几个药物数据库的数据训练了一个机器学习模型。该模型学会了根据药物化学结构之间的相似性来预测哪些药物会与哪些转运蛋白相互作用。

利用这个模型，研究人员分析了一组新的28种目前使用的药物，以及1595种实验药物。这一筛选产生了近200万个潜在药物相互作用的预测。其中一项预测是，抗生素多西环素可能与常用的血液稀释剂华法林相互作用。多西环素还被预测与用于治疗心力衰竭的地高辛、抗癫痫药物左乙拉西坦和免疫抑制剂他克莫司相互作用。

识别互动

为了验证这些预测，研究人员查看了大约50名患者的数据，这些患者在服用强力霉素时一直在服用这三种药物中的一种。这些数据来自马萨诸塞州总医院和布莱根妇女医院的患者数据库，显示当给已经服用华法林的患者服用多西环素时，患者血液中的华法林水平上升，然后在停止服用多西环素后再次下降。

这些数据也证实了该模型的预测，即多西环素的吸收受到地高辛、左乙拉西坦和他克莫司的影响。其中只有一种药物，他克莫司，先前被怀疑与多西环素相互作用。

Traverso说：“这些都是常用的药物，我们是第一个使用这种加速的计算机和体外模型来预测这种相互作用的人。”。“这种方法让你能够理解将这些药物联合使用的潜在安全影响。”

除了识别已经在使用的药物之间的潜在相互作用外，这种方法还可以应用于目前正在开发的药物。利用这项技术，药物开发人员可以调整新药分子的配方，以防止与其他药物相互作用或提高其吸收能力。Vivetex是一家生物技术公司，由前麻省理工学院博士后Thomas von Erlach、麻省理工大学研究所教授Robert Langer和Traverso于2018年共同创立，旨在开发新的口服给药系统，目前正在寻求这种药物调整。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院、麻省理工学院机械工程系和布莱根妇女医院胃肠科。

该论文的其他作者包括Langer、von Erlach、James Byrne、Ameya Kirtane、Kaitlyn Hess Jimenez、Zhuyi Wang、Natsuda Navamajiti、Cameron Young、Zachary Fralish、Zilu Zhang、Aaron Lopes、Vance Soares、Jacob Wainer和Lei Miao。